Большое внимание уделялось коррекции постковидного синдрома, профилактике неврологических заболеваний, развивающихся вследствие перенесенной коронавирусной инфекции. В частности, М.В. Путилина, д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии им. Ю.Б. Белоусова ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, представила доклад «Как преодолеть парадокс профилактики у молодых пациентов?».
Специалист начала выступление с цитирования опубликованных в 2023 г. статистических данных. По прогнозам ООН, общее ежегодное число смертей в мире достигнет почти 90 млн в 2048 г. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 77 млн смертей будут вызваны неинфекционными заболеваниями (НИЗ), число смертей от них будет выше на 90% по сравнению с 2019 г.
Основной причиной увеличения заболеваемости НИЗ, и связанных с этим, по данным ВОЗ, потери 19 339 млрд лет жизни населения планеты, является пандемия КОВИД, изменившая течение патофизиологических механизмов этих заболеваний.
Поэтому, несмотря на относительную стабилизацию ситуации с ковидом, изменение течения и осложнений НИЗ ставит пред врачебным сообществом новую цель - не допустить, теперь уже, эпидемии НИЗ.
В связи с этим, новую актуальность приобрёл феномен «парадокса профилактики», введённый в медицинскую терминологию ещё в 1985 году профессором G. Rose. Парадокс профилактики описывает, казалось бы, противоречивую ситуацию, когда большинство случаев сердечно-сосудистых событий (в том числе и инсультов) развивается в группе с низким или умеренным риском этих заболеваний, у активно работающего населения, не находящегося под постоянным наблюдением врачей. При этом, меньшинство случаев неблагоприятных событий отмечается в группе высокого риска того же заболевания. «Молодые пациенты без артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии остаются вне нашего поля зрения – подчеркнула профессор Путилина. – В реальной клинической практике мы чаще всего видим таких пациентов либо без диагноза, либо с соматоформными расстройствами».
Она привела типичный клинический случай – пациент 34 лет во время прогулки с сыном кратковременно потерял сознание. Со слов пациента, он помнит приступ, язык не прикусывал, появилась слабость в правых конечностях. В анамнезе - частые головные боли с детского возраста, плохая переносимость транспорта, жалобы на «чувство нехватки воздуха», перебои в сердце, страх падения, страх повторного обморока, головную боль, слабость, потливость, нарушение зрения по типу «тумана в глазах». Также пациент отмечал усиление жалоб после эмоциональных нагрузок, переутомления. Он лечился в поликлинике, наблюдался у терапевта и невролога. Ему были поставлены диагнозы: вегетососудистая дистония, панические атаки и эпилепсия под вопросом. В неврологическом статусе пациента – без особенностей, отмечается своеобразная окраска кожных покровов. «У этого пациента можно однозначно прогнозировать риск инсульта, так как при более детальном обследовании была выявлена «немая» фибрилляция предсердий» – отметила специалист.
Появляется все больше доказательств патофизиологической роли генов в возникновении инсульта. Мутации генов включают аполипопротеин Е (АРОЕ), метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), эндотелиальную синтазу оксида азота (ENOS), лейденский фактор V (F5), цитохром Р450 4F2 (CYP4F2), бета-фибриноген и фосфодиэстеразу 4DE4. Локусы риска инсульта имеют общие генетические вариации со связанными сосудистыми признаками, включая артериальное давление, сердечные особенности и венозную тромбоэмболию. «Для ранней диагностики риска инсульта следует назначать генетические исследования, они относительно недорогие, сейчас есть во многих лабораториях», – отметила М.В. Путилина.
В контексте «омоложения» группы риска инсульта, спикер уделила существенное внимание концепции, связанной с последствиями COVID-19. Это развивающаяся концепция, предполагающая сложные и длительные взаимоотношения между циркулирующими иммунными клетками, сосудистым эндотелием и множеством растворимых и мембраносвязанных факторов, которые регулируют свертывание крови, а также врожденный и адаптивный иммунитет.
Пандемия коронавируса отразилась на больных в виде сниженного иммунитета и парадоксальных реакций. Это произошло из-за системной гипоксии у перенесших COVID-19. Микроангиопатии, классические ангиогенные молекулярные факторы, сосудистое воспаление и «цитокиновый шторм», микротромбозы и связанные с этим гемодинамические изменения, нарушение регуляции продуктов РААС – все это - важные факторы, способствующие поражению н только нервной, но и других систем организма.
«Большинство неврологических пациентов после COVID-19 имеет фиброз легких, у курильщиков развивается ХОБЛ. Это молодые пациенты, которые появляются у невролога в с жалобами на слабость, вялость, головную боль. Причиной же является именно системная гипоксия, локальная ишемия и микроангиопатия. Дополнительно выявленными симптомами могут быть гипергидроз, изменение окраски ладоней, которые наблюдались у пациента из клинического случая.
Использование стандартных методов диагностики, определение неврологического статуса при таких случаях бывают малоэффективны для выявления причины заболевания. Но, например, если пациент жалуется на головную боль, сочетающуюся с неприятным ощущением в кончиках пальцев, это можно думать о вазоспазме».
М.В. Путилина подчеркнула роль вазоспазма, как решающего фактора в патогенезе и прогнозе цереброваскулярных заболеваний: периоды ишемии с временным снижением уровня гемоглобина и эпизодами окислительного стресса, ведут к волнообразной активации реактивного сосудистого воспаления, что постепенно приводит к необратимому повреждению как самих эндотелиальных клеток, так и, впоследствии, нейроваскулярных единиц. Под регулярным воздействием гипооксии, происходит деполяризация мембран нейронов, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов и активация TRP-каналов, что клинически проявляется в виде разноплановой церебральной симптоматики и синдрома боли, существенно снижающий качество жизни пациентов. В то же самое время, у вазоспазма, по началу, имеющего дизрегуляторный и «функциональный» характер, существуют не только острые и преходящие, но и отсроченные и стойкие к терапии проявления, выходящие на первый план в отдалённые от начального патологического стимула временные периоды и проявляющиеся в виде таких неврологических осложнений, как судороги, стойкая инфекция, стойкий неврологический дефицит – например, после разрыва аневризмы, произошедшего в ходе острой сосудистой реакции вазоспазма, повторное кровотечение из аневризмы.
По причине увеличения сосудистой проницаемости и, соответственно, объёма ткани мозга, могут иметь место такие феномены, как блокада ликворных путей с возникновением гидроцефалии, внутричерепной гипертензии или отека мозга.
При системном характере микроангиопатии, что встречается наиболее часто, и осложнения с развитием вазоспастических и тромбовоспалительных реакций также носят системный характер – с визуальной локализацией и клинической манифестаций - в зависимости от особенностей преморбидного состояния больного и локализации наиболее уязвимых очагов патологических сосудистых изменений: это может быть инфекция, лихорадка, отек легких, сердечная недостаточность, органная недостаточность, побочные явления при приеме лекарств, гипонатриемия, гиперкапния, гипогликемия, низкий уровень гемоглобина, синдром системного воспаления.
Как мы видим, ангиодистония, вазоспазм, сосудистое воспаление – процессы, в большей части случаев, носящие системный характер, не ограничивающийся каким-либо сосудистым бассейном.
Неврологическая клиническая симптоматика, часто выходящая на первый план и появляющаяся, в связи с этим, в поле зрения невролога, помогает нам найти - так сказать «верхушку айсберга», чтобы затем, при детальном обследовании, выявить распространённость процесса и оптимальные пути воздействия на него.
«Одну из главных ролей в процессах сосудистой дисфункции играет дисбаланс тромбоцитарного звена. При этом, одним из определяющих факторов прогрессирования церебро-васкулярной недостаточности, часто играют реакции с участием тромбоцитарного серотонина (5НТ). Высвобождаясь из активированных тромбоцитов в участках эндотелиального повреждения 5НТ индуцирует локальный вазоспазм и микротромбозы.»
М.В. Путилина добавила, что помимо прямого вазоконстрикторного эффекта, 5НТ, индуцируя выброс митогенных факторов клетками сосудистой стенки, приводит в последствии к утолщению сосудистой стенки и сужению его просвета – то есть – сосудистому ремоделированию и переходу состояния структурно – функциональных элементов тканей из эпизодов острой ишемии в стойкую хроническую гипоксию и оксидативный стресс.
В результате - в зависимости от локализации изменений - у пациента развивается болевой синдром, депрессия, тревога, а также, с учётом снижения сосудистой реактивности в изменённых участках сосудов - возникает фармакорезистентность, в результате которой терапия может быть неэффективной. Использование бо́льших доз или смена вазоактивного препарата не могут решить проблему, так как участки сосудов в зонах ангиопатии быстро приобретают арективность как по отношению к собственным регуляторным воздействиям, так и к действию лекарственных препаратов.
Возникает фармакорезистентность и синдром обкрадывания поражённых сосудистых зон. «…если мы назначаем большое количество лекарственных препаратов, возникает синдром обкрадывания, когда терапия не лечит, а стимулирует структурно-функционально сохранные сосудистые сегменты в ущерб патологически измененным сосудистым зонам со сниженной сосудистой реактивностью», – добавила профессор Путилина.
Все эти изменения могут проходить под маской лёгких функциональных расстройств и не вызывать тревоги у специалиста. Но в связи с изменением характера реактивности организма к факторам риска и изменением течения типичных НИЗ после пандемии ковида, о чём мы говорили в начале доклада, врачу следует рассматривать симптоматику ВСД у молодых пациентов, допуская высокую вероятность наличия более серьёзной патологии, которую следует выявлять и определить релевантные способы врачебной коррекции.
Поэтому, пациентам с вазоспазмом даже без выраженного неврологического дефицита и факторов риска теперь требуется решение вопроса о медикаментозной профилактика сердечно – сосудистых событий. Цереброваскулярные заболевания, как правило, имеют множество причин, несколько механизмов развития на индивидуальном уровне, поэтому специалисту необходимо своевременно выявлять эти факторы и иметь в распоряжении все необходимые для каждого конкретного случая стратегии этой профилактики.
Докладчик перечислила для неврологов «красные флаги» - клинические симптомы, когда вопрос о медикаментозном воздействии должен быть рассмотрен в первую очередь: головная боль, головокружение, чувство слабости, сердцебиение, усталость, дискомфорт в груди, трудности при выполнении физической нагрузки (упражнения), изменения АД (тенденция к низким цифрам), COVID-19 в анамнезе.
Кроме того, «профилактическая терапия требуется также пациентам с любыми длительными болевыми синдромами, в том числе с головной болью, а также с синдромом хронической усталости – астенией, тревожными расстройствами, нарушениями сна, периодическими приступами, клинически сходными с паническими атаками, психогенным кашлем и одышкой, нарушениями пищеварения. Этот вид вегетативной дисфункции встречается наиболее часто, как правило, он обусловлен хроническим стрессом и лучше поддается лечению. Профилактическая терапия также нужна пациентам в период высоких эмоциональных и физических нагрузок (стресс, экзамены, тренировки)», – подчеркнула профессор Путилина.
Возвращаясь к роли серотонина, профессор Путилина отметила, что его количественное содержание в крови и тромбоцитах снижается при нарастании интенсивности цефалгического синдрома у больных с головной болью напряжения. Прослеживается также корреляция между интенсивностью болевого синдрома, уменьшением работоспособности, а также возрастом и качеством жизни, с одной стороны, и содержанием серотонина в плазме крови и тромбоцитах – с другой.
Уровень серотонина в сыворотке крови и кишечнике (ещё одно «депо» серотонина (после тромбоцитов) в организме) может являться маркером степени целого ряда патологических состояний, связанных с болевым синдромом и коррелирует с выработкой болевых или вазоактивных веществ в периваскулярном пространстве, что иллюстрируется в таких клинических ситуациях, как, например, сочетание снижения плазменного серотонина, ангиэктазии и головной боли. Этот феномен, возможно, объясняет высокую распространенность мигрени у пациентов с депрессией, связанной с недостатком серотонина».
Пониженное содержание серотонина в гуморальном периферическом звене отражает истощение серотониновой нейромедиаторной системы в связи с «утилизацией» этого гормона в ходе различных патологических процессов, в частности, при её участии в синтезе и «перцептивных» реакциях болевых агентов, или включении серотонина в сосудисто – тромбоцитарные реакции при микроангиопатиях, которые и являются главным патологическим процессом, претерпевшим эскалацию и отрицательную трансформацию после пандемии Ковида.
Профессор Путилина отметила, что в ряде случаев целесообразен анализ на серотонин. Хотя, широкое его применение малодоступно ввиду не для всеех приемлемоой стоимости, но, серотонин крови всё же полезно будет определить при наличии таких симптомов, как покраснение и/или цианоз лица и конечностей, длительная головная боль, усиленное сердцебиение, одышка, высокое артериальном давлении, изменении настроения, жалобах на забывчивость, раздражительность, агрессивность и особенно – при сочетании «астенически – цефалгических» и «ангио – дермографических» симптомов у одного пациента.
Далее эксперт коснулась главных аспектов медикаментозной профилактики НИЗ с компонентом микроангиопатии – информация затрагивала группу препаратов, предназначенных для коррекции нарушенной микроциркуляции и устранения ишемии: «В России производится препарат Дузофарм (нафтидрофурил) – блокатор сосудистых и тромбоцитарных рецепторов серотонина-5НТ2. Это антиишемический препарат и ангиопротектор с селективным действием исключительно в зонах ангиопатии, так как сами сосудистые и тромбоцитарные рецепторы 5НТ2 активируются только в зонах ангиопатии и недоступны для контактна при интактном эндотелии.
Дузофарм обладает ноотропным, антиастеническим и антиишемическим эффектом. Связывая рецепторы тромбоцитарного серотонина в зонах ангиопатии, Дузофарм предотвращает локальный вазоспазм и микротромбозы, улучшает кровоснабжение в зонах ангиопатии органов – мишеней сосудистых заболеваний: мозга, сердца, сетчатки, сердца. Препятствуя полноценному разворачиванию активации тромбоцитов в очагах сосудистой травмы, Дузофарм останавливает лейкоцитарный таксис и сосудистое воспаление, экссудацию плазмы, и, самое главное - восстанавливает функцию микрососудов по ауторегуляции кровоснабжения тканей в зависимости от метаболического запроса – возвращает утраченную сосудистую реактивность.
Рис. 1. Динамика эндотелий-зависимой вазодилатации на фоне терапии препаратом Дузофарм Частично действуя как нейромедиатор – блокируя нейрональные рецепторы 5НТ2А, он также устраняет эмоционально – астеническую симптоматику: тревогу, депрессию, нарушение сна.
М.В. Путилина подчеркнула: «Будущее за «умными» препаратами. Дузофарм - один из них. Благодаря фокусному связыванию с рецепторами в зонах эндотелиопатии, он «сканирует» сосудистый эндотелий, блокируя вазоконстрикторный и про-экссудативный эффекты тромбоцитарного серотонина в участках ангиопатии, профилактируя её прогрессирование и, останавливая, таким образом, процесс сосудистого старения.
Дузоофарм восстанавливает не только структурно-функциональное состояние микрососудов, но и снижает патологическую вариабельность тонуса микрососудов, связанную с дисбалансом вегетативной регуляции, поэтому является релевантным препаратом при синдромах, включающих вегетативный компонент сосудистой дисфункции».
Кроме того, отсутствие связывания Дузофарма в интактных сосудах исключает синдром обкрадывания, что критически важно для коморбидных пациентов, особенно с ИБС, так как сосудистые препараты могут провоцировать усиление ишемии пораженных участков миокарда, что клинически не всегда заметно, но опасно, поскольку пациент продолжит принимать препарат, усугубляя состояние ишемизированных тканей.
На клиническом уровне, Дузофарм в полной степени купирует основную симптоматику, связанную с элементами сосудистой, вегетативной и нейро – гуморальной дерегуляции, а также с микроангиопатиями атеросклеротического или диабетического генеза: он, например, снижает головокружение и шум в ушах -уже через месяц приема препарата в дозе 200–600 мг/сут 55% пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией головного мозга на фоне артериальной гипертензии сообщили об уменьшении шума в ушах и голове, 60% – об уменьшении несистемного головокружения и шаткости.
В другом исследовании было показано статистически значимое улучшение когнитивных функций, уменьшение жалоб на тревожность и инсомнию у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией головного мозга на фоне артериальной гипертензии, получавших Дузофарм в течение 2 мес. в дозе 300 мг/сут (рис. 2).
Рис. 2. Динамика когнитивных функций и психоастенического статуса после терапии препаратом Дузофарм
% 60 30 0 –30
Когнитивные функции: прирост количества пациентов с отличными результатами
+43% Mini-Cog +65% Тест «Рисование часов»
Психоастенический статус: уменьшение жалоб
Тревожность (тест Цунга) –24% Инсомния – 31%
Профессор Путилина акцентировала внимание аудитории на зависимости эффективности лечения от дозировки: «Не следует применять сниженную дозировку препарата Дузофарм. Есть четкие схемы назначения препарата: 300 мг в сутки – по 1 таблетке 100 мг 3 раза в день - для профилактики и лечения пациентов с церебральной сосудистой недостаточностью, вегетативной дистонией, тревожно-депрессивной симптоматикой и инсомнией, а также в пожилом возрасте; более высокая дозировка 400 мг в сутки – таблетка 200 мг 2 раза в сутки – для случаев более широкого распространения ангиодеструктивного процесса - как правило, сочетающихся с нарушениями периферического кровообращения (синдромом Рейно, судорогах икроножных мышц, парестезии, акроцианозе); уже критическими - трофическими нарушениями с повреждением барьерных покровов – при длительно незаживающих язвах., диабетических нарушениях ангио-и нейротрофики, ретинопатии.
Препарат оказывает ноотропный, антиастенический, легкий антидепрессивный эффекты, уменьшает головокружение, головную боль, оказывает регенеративно-трофический и, самое главное, благодаря «сканирующему» микрососудистому терапевтическому эффекту - системный ангио- и органопротективный эффект.
«Курс терапии Дузофармом- 1,5–3 мес. в зависимости от необходимого эффекта»– сообщила специалист.
Профессор Путилина отметила, что препарат отличается благоприятным профилем лекарственного взаимодействия, что собенно важно для коморбидных пациентов - не влияет на фармакокинетику и выраженность эффекта антиагрегантов и антикоагулянтов и может без опасений назначаться в комплексе с любой антитромбоцитарной терапией, включая даже двойную., не взаимодействует с препаратами, влияющими на психоэмоциональную сферу, поскольку не метаболизируется в системе Р-450 (где метаболизируется большая часть антипсихотиков и антидепрессантов). Его можно назначать совместно с любыми психоактивными препаратами, при этом, благодаря собственному психоактивному действию Дузофарма – можно снизить дозировку и дозозависимые побочные эффекты антидепрессантов и снотворных.
«Мы должны смотреть на три шага вперед, назначать профилактику даже при отсутствии явных признаков неврологического заболевания», – резюмировала докладчик. После пандемии COVID-19 у молодых пациентов наблюдаются изменения функции микрососудов, клинически манифестирующие микроангиопатии с разнообразной симптоматикой. Они требуют фармацевтической коррекции. Предпочтительным вариантом терапии, по мнению М.В. Путилиной, является «умный» препарат Дузофарм, корректирующий начинающиеся изменения микрососудов в зонах ангиопатии, не влияя на системный сосудистый тонус и не снижающий давление. При этом Дузофарм улучшает настроение и сон, снижает тревогу, улучшает внимание, рабочую память и работоспособность.